盛锡楠医生的科普号

如果您患有局部晚期或转移性尿路上皮癌，您可能符合条件参加由北京大学肿瘤医院郭军教授开展的注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）联合特瑞普利单抗（PD-1）研究，抗体偶联药物与免疫联合是目前晚期尿路上皮癌治疗探索的重要方向，注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）是荣昌生物制药（烟台）有限公司自主研发的一类创新生物药。特瑞普利单抗注射液（PD-1）是上海君实生物医药科技股份有限公司自主研发的生物创新药品，也是我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物。 本研究预计约12-36例名受试者参加，旨在评价治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的耐受性、安全性和初步的有效性。如果您满足以下主要入选标准，您有可能符合条件参加这项研究：v 男性或女性，年龄≥18岁；v 具有组织病理学确诊的局部进展或转移性膀胱尿路上皮癌（包括来自肾盂、输尿管、尿道起源的尿路上皮癌）；v 未接受过全身抗肿瘤治疗但无法耐受顺铂化疗的受试者；或既往转移阶段接受过至少一线全身化疗后出现疾病进展，这其中患者接受过新辅助或辅助化疗方案治疗后12个月内出现疾病进展；v 能够提供肿瘤原发或转移灶部位标本。如果您希望了解更多的研究信息，请您前往北京大学肿瘤就诊。研究医生：盛锡楠门诊时间：周二下午、周五上午或联系研究护士：姓名：孟祥竹电话：18511586919

2021年ASCO肾癌治疗进展 北京大学肿瘤医院 鄢谢桥 盛锡楠近年来，以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗影响了整个肾癌领域，晚期肾癌的一线治疗已经是以免疫联合治疗为主，免疫治疗也逐渐前移，今年ASCO会议报告免疫治疗用于高危肾癌术后辅助的临床研究，另外非透明细胞肾癌的治疗，也在不断探索，我们将本届ASCO会议关于肾癌的治疗进展进行综述，供大家参考。一、高危肾癌术后辅助免疫治疗取得突破高危肾癌的术后辅助治疗，一直是临床研究的热点，自从抗血管靶向药物在晚期肾癌的治疗取得突破以后，几乎所有靶向药物都开展用于高危肾癌的辅助治疗研究，仅仅舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗的3期临床研究获得无进展生存获益，但由于治疗的生活质量以及长期生存不能获益，并未获得国内外的广泛认可，因此高危肾癌辅助治疗仍未获得实质性突破。2021年ASCO会议报告了一项帕博利珠单抗用于高危肾透明细胞癌术后辅助治疗的随机对照双盲III期临床研究（KEYNOTE-564研究），入组患者要求符合下列特征之一：病理分期T2合并4级或肉瘤样分化、任意级别T3或T4、任意T分期合并淋巴结转移以及转移灶切除术后，按照1:1随机接受帕博利珠单抗或安慰剂治疗一年，主要研究终点为无病生存期（DFS），次要终点包括OS和安全性结果。 整个研究共入组994例患者，两组患者基线特征相似，两组PD-L1 CPS≥1者分别为73.6%与76.9%。中位随访24.1月，首次既定的期中分析结果两组患者中位DFS未达到，帕博利珠单抗治疗组较安慰剂组复发转移风险降低32%（HR 0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.001），12月DFS率分别为85.7%和76.2%，24月DFS率分别为77.3%和68.1%，达到统计学显著性差异。亚组分析显示，几乎所有亚组更有利于帕博利珠单抗治疗组。生存分析方面：两组患者中位总生存未达到，帕博利珠单抗治疗组死亡风险降低46%（HR 0.54，95%CI 0.30-0.96，P=0.001），12月OS率分别为98.6%和98.0%，24月OS率分别为96.6%和93.5%。安全性方面：两组治疗相关的3-5级不良反应分别是18.9%和1.2%，均未发生治疗导致的死亡。KEYNOTE-564是首个对肾细胞癌辅助免疫治疗表现出阳性结果的临床研究，证实高危肾癌术后辅助免疫治疗可以改善无复发生存，改变了高危肾癌辅助治疗的格局，同期我们也看到类似的临床研究也正在开展中，如IMmotion010研究、Checkmate914研究、Prosper研究、RAMPART研究，希望能够重复KEYNOTE564研究的结果。但同时我们也要理性分析这项临床研究，作为辅助治疗，研究随访时间仍然较短，无进展生存事件发生率两组仅仅为22%与30%，因此包括总生存方面在内，仍需要更长时间的随访。同时看到亚组分析似乎年龄小于65岁、男性、ECOG评分为0分、PD-L1阳性人群更能获益，这其中转移灶切除术后的人群似乎获益更显著，结合免疫辅助治疗3-4级不良反应发生率将近20%，因此未来辅助免疫治疗仍然需要在高危人群中进行筛选，不是所有高危肾癌人群均适合辅助免疫治疗。二、晚期肾透明细胞癌的治疗1．晚期肾透明细胞癌的一线免疫联合治疗本次ASCO大会公布了数项免疫联合靶向治疗用于晚期肾癌一线治疗3期临床研究的长期随访数据，这些随访数据不仅再次验证了其疗效，但也看到长期随访数据获得了更多治疗相关信息，有利于临床治疗决策。（1） KEYNOTE-426研究42.8个月的随访KEYNOTE-426研究是一项帕博利珠单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾透明细胞癌一线治疗的随机对照3期临床研究，也是第一项评估晚期肾癌全人群接受免疫联合治疗的临床研究，2019年ASCO-GU公布了其初步结果，推动晚期肾癌一线治疗全人群进入免疫联合靶向治疗时代，此次ASCO会议公布了其中位随访42.8月的研究结果。结果显示仍然在组接受治疗的两组患者比例分别为14.5%和9.4%，而出组后接受后续治疗的比例分别为58.8%和73.0%，这些后续治疗中，免疫治疗分别为21.6%和68.7%，接受VEGFR抑制剂的比例分别为88.2%和68.7%。42.8个月的长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位生存时间分别为45.7个月与40.1个月（HR 0.73,95%CI 0.60-0.88，P<0.001），中位PFS时间为15.7个月与11.1个月，疗效持续时间分别为23.6个月与15.3个月。值得关注的是基于IMDC危险评分的亚组分析显示低危组生存未达到显著获益，HR为1.17,42个月的生存率为72.3%与73%，而中高危组仍然显示长期生存获益，HR为0.64，而无进展生存方面，同样显示低位组未达到显著获益，而中高危组获益。因此该研究数据长期随访显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼可以显著改善无进展生存以及总生存，但亚组分析显示与中高危人群比较，低危组未能显著获益。（2）CLEAR研究 CLEAR研究是一项仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合依维莫司与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2021年ASCO-GU公布了CLEAR研究的初步结果，相较于舒尼替尼对照组，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组无进展生存时间和总生存时间显著延长。本次ASCO大会报告了生活质量分析，结果显示仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组改善了生活质量与症状评分，另外数项壁报分析了CLEAR研究一些亚组结果。摘要4560更新了CLEAR研究仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组与舒尼替尼对照组中不同人群疗效结果，两组中高危人群中位PFS分别为22.1和5.9月(HR0.36 [95% CI 0.28-0.47])，低危人群分别为28.1和12.9月（HR 0.41，95% CI 0.28-0.62），不同危险人群的中位OS均未达到，中高危组HR为0.58 （95% CI 0.42-0.80），低危组为1.15（95%CI 0.55-2.40），客观有效率方面两组中高危人群分别为72.4% vs 28.8%，低危人群分别为68.2% vs 50.8%。总体而言，IMDC各危险分层和总体人群相似，仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗组相比舒尼替尼对照组表现出更高的反应率和更多的生存益处。另外有意思的方面是分析了两组中具有肾脏靶病灶的患者分别为78人和74人，中位PFS分别为22.1月和7.5月（HR 0.40，95%CI 0.25-0.65），中位OS分别为未达到和30.7月（HR 0.44，95%CI 0.26-0.77），ORR分别为71.8%和27%（OR 10.55）。无肾脏靶病灶患者中位PFS分别为25.8月和9.4月（HR 0.38，95%CI 0.30-0.49），中位OS HR 0.76（95%CI 0.54-1.09），ORR分别为70.8%和38.5%（OR 3.78）。相对于无肾脏靶病灶患者，有肾脏靶病灶的患者联合治疗组表现出更高的反应率和更多的生存益处。 （3）CheckMate 9ER研究CheckMate9er研究为一项纳武单抗联合卡博替尼与舒尼替尼对照用于晚期肾癌一线治疗的随机对照III期临床研究，2020年ESMO大会报道了CheckMate 9ER研究的初步结果显示纳武单抗联合卡博替尼较舒尼替尼治疗组可以显著改善无进展生存时间与客观有效率。本次ASCO会议更新了该研究中位随访23.5个月的数据。纳武单抗联合卡博替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组的中位OS分别为未达到和29.5月（HR 0.66,95%CI 0.50-0.87, P=0.0034）。两组患者中位PFS分别为17.0月和8.3月（HR 0.52,95%CI 0.43-0.64, P＜0.0001），ORR分别为54.8%和28.4%。分析的亚组包括：IMDC危险分层（低中高组）、受累器官数量（≥1 vs 1）；靶病变直径之和（sDTL< 72.1 mm vs ≥72.1 mm），以及肝、骨或肺转移，无论是无进展生存时间，还是总生存方面，所有亚组显示更能从纳武单抗联合卡博替尼治疗组获益。 （4）JAVELIN Renal 101该研究是一项全球性，多中心，随机，对照研究，对比阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼安慰剂组，用于晚期肾癌一线治疗的随机3期临床试验，初步结果显示PD-L1表达阳性患者联合治疗组可显著延长中位无进展生存期PFS与总生存期OS。摘要4574更新了JAVELIN Renal 101研究第3次中期分析及不同IMDC危险分层中的疗效。阿维鲁单抗联合阿昔替尼治疗组与舒尼替尼治疗组的中位OS分别为42.2与37.8月，中位PFS分别为13.9月和8.5月（HR 0.67,95%CI 0.568-0.785, P＜0.0001）。不同危险分层亚组分析显示，中位PFS方面低危、中危、高危人群分别为20.7 vs 13.8月（HR 0.71，95%CI 0.490-1.02），12.9 vs 8.4月（HR 0.71，95%CI 0.578-0.866）和8.7 vs 4.2月（HR 0.45，95%CI 0.304-0.678），总生存方面中低危、中危、高危人群分别是NE vs NE（HR 0.66，95%CI 0.356-1.22），42.8 vs 37.8月（HR 0.84，95%CI 0.649-1.08）和21.3 vs 11.0（HR 0.60，95%CI 0.399-0.912）。另外一项关于肠道菌群治疗提供晚期肾癌一线免疫治疗的临床研究值得思考，近年来的证据表明肠道微生物组在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗转移性肾细胞癌中具有有效的调节作用，该作用与特定的细菌种类、累积的微生物多样性相关。CBM-588的主要成分是产丁酸细菌丁酸梭菌，回顾性分析显示，CBM-588可以通过各种途径，增强免疫治疗在非小细胞肺癌中的抗肿瘤作用。本次ASCO大会报道了CBM-588对接受纳武单抗联合伊匹单抗（nivolumab/ipilimumab，nivo/ipi）治疗的mRCC患者的肠道菌群调节作用，及其对临床预后的改善作用。该研究是一项随机、开放对照研究，患者按2:1的比例随机接受nivo/ipi +CBM-588或nivo/ipi治疗。nivo/ipi剂量为3mg/kg和1mg/kg，q3w，持续12周，其后nivo 480mg q4w。CBM-588口服剂量为80mg bid。 在基线检查和12周时收集粪便进行细菌分析。研究的主要终点是从基线到第12周双歧杆菌的变化。次要终点包括微生物多样性变化和，ORR和PFS。2019年4月至2020年11月该研究共入组30例患者，可评估患者29名（基因组测序排除1例肉瘤患者）。其中男性21人，中位年龄为66岁，10例（34%）有肉瘤样病变，24例（83%）为IMDC中危。 结果显示Nivo/ipi+CBM-588组ORR显著提高（58% vs 20%；P=0.024），PFS明显延长（55 vs 10.7周，P<0.001)。 两组间3/4级毒性无显著差异。这是第一个证实细菌增强ICI反应的随机、前瞻性研究，研究结果显示CBM对肠道菌群的调节作用，并显著提高了nivo/ipi治疗晚期ccRCC的ORR、PFS和OS。但另一方面，会后讨论谈及的两个问题仍需回答：1，肠道菌群的改善是来自于ORR获益，还是CBM的改善？2，nivo/ipi获得SD的患者比例远高于CBM+nivo/ipi组，CBM是否可增加SD患者的临床获益，这些问题值得进一步探索研究。2.晚期肾透明细胞癌的二线治疗（1）伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾透明细胞癌的二线治疗（CONCEPT研究）伏罗尼布（Vorolanib,CM082）是国内外合作研发的一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点为血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍化生长因子受体（PDGFR）等。北京大学肿瘤医院开展的 伏罗尼布与依维莫司联合用于晚期肾癌的Ⅰ期临床研究结果表明，Vorolanib 200 mg 推荐剂量联合治疗的客观有效率为 35.7%，中位无进展生存期（PFS）为 7.4 个月。 在此基础上，由郭军教授牵头，全国三十多家研究中心启动了伏罗尼布联合依维莫司、单药CM082、以及单药依维莫司用于晚期肾癌既往靶向药物治疗失败后随机对照III期临床研究（CONCEPT研究），患者以1:1:1的比例随机接受联合用药或伏罗尼布及依维莫司单药治疗。 主要终点是无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存率（OS）、客观有效率（ORR）和安全性。2016年11月和2019年6月期间，共399例患者入组该研究，结果显示联合组的中位PFS明显长于单药依维莫司组（10.0 vs 6.4月，HR 0.70，95%CI，0.52- 0.94，P=0.0171），而单药伏罗尼布的中位PFS与依维莫司组相当（6.4 vs 6.4 月，HR 0.94，95%CI 0.69-1.24，P=0.6856）。OS数据尚不成熟，分别为30.4个月[95% CI，16.5-NE），30.5个月（95%CI，22.8-NE）和25.4个月（95%CI 19.4-NE）。三组患者的ORR分别为24.8%、10.5%和8.3%。这是目前全球第一个靶向药物联合用于晚期肾癌二线治疗的随机对照III期研究，也是国内泌尿肿瘤界开展的第一项III期临床研究，结果证实既往VEGF-TKI治疗失败的晚期透明细胞癌患者，二线接受伏罗尼布联合依维莫司治疗安全有效，特别是对于目前免疫治疗前移至一线治疗后二线治疗的重要选择。（2）谷氨酰胺酶抑制剂与卡博替尼联合Telaglenastat（Tela）是一种首创的口服的选择性的谷氨酰胺酶抑制剂，阻止谷氨酰胺的利用以及关键的下游路径，临床前研究显示Tela与卡博替尼（cabo）或依维莫斯在抗肾癌肿瘤细胞治疗中具有协同作用。本次ASCO大会报道了Tela联合卡博替尼治疗晚期ccRCC的II期研究数据（CANTATA，NCT03428217），该研究是随机、对照、双盲的全球性研究。按1:1的比例随机接受Cabo（每天一次，每次60毫克）和Tela（每天一次，每次800毫克） BID）或安慰剂，直到疾病进展/不可接受的毒性，并根据之前的 PD-（L）1抑制剂治疗（Y/N）与IMDC危险评分进行分层。主要终点是无进展生存期（PFS）。两者患者基线情况相似，既往接受免疫治疗的比例均为62%，接受纳武单抗联合伊匹单抗的比例均为29%。中位随访时间为11.7个月，Tela+Cabo组和Pbo+Cabo组的中位PFS分别为9.2和9.3个月，中位OS分别为22.2月和24.8月。ORR分别为31%和28%。无论是PFS还是OS，均未获得显著性差异。亚组分析显示，既往免疫治疗人群，联合治疗获得的mPFS在数值上更长（11.1vs 9.2个月，HR=0.77，95% CI：0.56-1.06）。安全性方面，两组的不良事件发生率相似。整体临床研究结果提示谷氨酰胺酶抑制剂Tela的加入并不能提高卡博替尼的疗效，但在既往免疫治疗人群中有获益倾向，因此可以进一步这方面的尝试。 （3）法米替尼联合卡瑞利珠单抗一项来自中国的原创研究（摘要号：4550）是由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头的2期试验，旨在评价卡瑞普利单抗联合法米替尼治疗转移性肾细胞癌或不可切除尿路上皮癌的疗效和安全性。法米替尼（Famitinib）是一种多靶点TKI，可靶向作用于VEGFR-2/3、PDGFR-β、c-Kit、RET、FLT-3以及TAM家族等。考虑到抗血管可能与抗PD-1存在协同效应，该研究选择法米替尼（20mg qd）联合卡瑞普利单抗（200mg q3w）作为后线治疗方案。肾癌队列共入组38例晚期患者，多数（84.2%）患者既往接受过系统治疗，大部分存在肺（78.9%）、肝（15.8%）等内脏转移。中位随访18.8个月显示，ORR达到60.5%，其中一线治疗及后线治疗的ORR分别为84.6%和48%；DCR为89.5%，一线和后线治疗的DCR分别为100%和84.0%；中位PFS为NR，一线和后线治疗的PFS分别为NR和13.4个月。三、晚期非透明细胞癌的治疗近些年，非透明细胞癌的研究热度不减，主要是晚期非透明细胞癌的治疗临床工作中仍然是个难点，治疗上虽然参考透明细胞癌的治疗，但整体治疗效果欠佳，缺乏有效率的治疗手段，本届ASCO会议仍然有许多这方面的研究，值得参考。1. 免疫治疗 HCRN GU16-260研究探讨了一种新的mRCC免疫治疗模式，即先接受Nivo单药治疗，48周时达到PR/CR的患者继续单药Nivo至96周；PD/SD的患者则替换为Nivo+Ipi双免治疗至96周。去年ASCO大会报道了该研究mRCC人群的数据显示，Nivo单免一线治疗或序贯Nivo+Ipi双免挽救治疗模式的ORR为29.1%，RECIST评估的ORR（irORR）为35%。2021年ASCO大会进一步报道了晚期非透明细胞癌的治疗，研究共入组了35例nccRCC患者，中位年龄63岁，89%为男性；IMDC低、中、高危分占23%、51%、26%；乳头状、嫌色细胞、未分类分占54%、17%、29%。结果显示：ORR为14.3%（CR 2例，PR 3例，SD 16例，PD 14例），irORR为22.9%。按组织学来看，乳头状ORR仅为5%（1/19），嫌色细胞为13%（1/6），未分类30%（3/10）；9例肉瘤样改变患者中有3例达到PR/CR。中位PFS为4.0个月（95%CI：2.7~4.3）。从这项研究来看，Nivo单免一线治疗在nccRCC中的疗效有限，主要见于肉瘤样和未分化类型；在16例SD/PD患者中，即便序贯Nivo+Ipi挽救治疗，仅有1例达到治疗缓解。结合HCRN GU16-260研究mRCC总体数据，以及既往的靶向或免疫治疗研究来看，在nccRCC一线治疗中，单独抗PD-1治疗似乎并未获得令人满意的疗效；联合策略可能是下一步的一线治疗探索方向。2. 免疫联合治疗去年ESMO报道的CheckMate-9ER研究显示，卡博替尼联合纳武利尤单抗（Cabo+Nivo）作为晚期RCC一线治疗可显著改善患者生存获益；今年ASCO-GU报道的SWOG1500研究则提示，在针对晚期nccRCC的四种靶向治疗方案（卡博替尼、舒尼替尼、克唑替尼、赛沃替尼）中，卡博替尼的疗效抢眼，ORR和mPFS分别为23%和9.0个月。2021年ASCO大会报道的一项卡博替尼联合纳武单抗用于晚期非透明细胞癌的2期研究，该研究纳入了47例既往0-1线治疗的晚期nccRCC患者，其中队列1为乳头状、未分型、基因易位肾细胞癌（n=40，其中26例既往未经治疗），队列2为嫌色肾细胞癌（n=7）。患者均接受卡博替尼40mg/d联合纳武利尤单抗240mg/2w（或480mg/4w）。中位随访13.1个月发现，队列1的ORR为48%（95%CI：16.3~NE），其中一线治疗达到了54%；该队列也取得了12.5（95%CI：6.3~16.4）个月的mPFS和28（95%CI：16.3~NE）个月的mOS；显示了良好的疗效和生存获益。队列2的7例患者均未获得治疗缓解。不良事件总体上与既往3期试验相似。从这项早期探索阶段的研究来看，Cabo+Nivo在乳头状、未分类、基因易位等晚期nccRCC中显示了良好的疗效，值得未来进一步扩大规模研究来验证。赛沃替尼（Savolitinib）是一种选择性的MET-TKI，去年ASCO大会报道的3期SAVOIR研究显示在MET突变的乳头状肾细胞癌（pRCC）中，Savolitinib相较于舒尼替尼的ORR（27% vs 7%）、PFS（7.0 vs 5.6个月）、OS（NR vs 13.2个月）有一定程度改善，但无显著统计学差异，该研究已提前终止。CALYPSO研究是一项1/2期研究，入组了41例pRCC患者，旨在探讨Savolitinib联合度伐利尤单抗的疗效和安全性。去年ASCO-GU大会报道的数据显示该疗法具有一定的治疗活性，ORR为29%，mPFS和mOS分别为4.9（95%CI 2.5~12.0）个月和12.3（95%CI 5.8~21.3）个月。该研究中有14例患者为MET驱动基因阳性pRCC，此次ASCO大会进一步报道此队列人群的数据，这14例MET阳性的pRCC患者中，10例既往未接受过治疗，1例为PD-L1阳性；IMDC低、中、高危分别5例、8例、1例。经中位随访26.8个月显示，确认的有效率（RR）为57%（8/14），持续缓解时间（DoR）为9.4个月（95%CI：3.9~NR）；中位mPFS和mOS分别为10.5（95%CI 2.9~15.7）个月和12.3（95%CI 7.3~NR）个月。我们知道MET是乳头状肾癌（尤其是1型pRCC）的重要驱动基因，CALYPSO研究提示在Savolitinib基础上联合度伐利尤单抗具有良好的疗效反应，尤其是MET阳性的pRCC。该研究表明，MET仍将是未来pRCC治疗的重要靶点，靶向MET和抗PD-1/L1或将提供一种新的联合治疗模式。3．靶向治疗肾集合管癌（CDC）是一种十分少见（~1%）的肾细胞癌病理类型，患者预后较差，中位生存约为1年。目前针对晚期CDC的治疗选择仍十分有限。既往欧洲研究中，吉西他滨联合顺铂（GC）治疗mCDC的ORR为26%；北京大学肿瘤医院郭军教授领导的前瞻性多中心研究则提示，索拉非尼联合GC方案的ORR为30.8%，mPFS和mOS分别为8.8个月和12.5个月。2021年ASCO大会报道了一项前瞻、单中心、2期BONSAI研究，将卡博替尼用于mCDC一线治疗。研究共入组了25例患者，给予口服卡博替尼60mg每天一次，直至进展或不能耐受。结果显示，在23例完成治疗的患者中，ORR为35%，其中有6例SD，1例CR，7例PR。中位PFS为6个月。虽然该研究中卡博替尼单药治疗的ORR并未比既往以化疗为基础的治疗方案有显著提高，但其单药疗效也显示一定的疗效和良好的耐受性。未来或可进一步扩大规模研究，或探索其他卡博替尼的联合治疗模式，以进一步改善mCDC患者的生存预后。

2021ASCO晚期尿路上皮癌治疗研究进展北京大学肿瘤医院 周莉 盛锡楠2021ASCO会议关于尿路上皮癌领域，更多关注到保膀胱治疗以及新辅助，而晚期尿路上皮癌的治疗方面，仍然围绕免疫治疗、抗体偶联药物（ADC）等这些年的热点领域，本文将2021年ASCO大会中关于晚期尿路上皮癌相关的治疗进展进行梳理。晚期尿路上皮癌的免疫治疗进展免疫检查点抑制剂以PD-1/L1单抗为代表的免疫治疗，是晚期尿路上皮癌的二线治疗选择，而对于铂类不能耐受的晚期尿路上皮癌患者，免疫治疗可以作为重要的治疗选择，本次大会更新了数项免疫治疗用于晚期尿路上皮癌一、二线治疗的长期随访结果。 KEYNOTE052研究为一项应用帕博利珠单抗一线治疗铂类不耐受患者的单臂2期研究，此次ASCO会议报告了中位随访56.3个月的更新数据，结果显示出与既往报道相当的客观缓解率和生存结局，其中客观缓解率为28.9%，中位疗效持续时间33.4月，中位总生存11.3月，其中PD-L1表达CPS≥10的患者疗效更好，与CPS<10的患者相比，客观缓解率分别为47.3% vs 20.7%，DOR为NR vs 21.2月，OS为18.5 vs 9.7月。因此铂类不能耐受人群合并PD-L1阳性，单药PD-1单抗可以获得较好疗效，这在IMvigor130研究的探索性分析中，PD-L1阳性患者中阿替利珠单抗单药治疗与吉西他滨联合卡铂比较能够显著改善总生存。目前NCCN指南对于一线免疫治疗人群的推荐仍限定在不能耐受顺铂且PD-L1阳性，或不能耐受任何铂类治疗患者。本次会议报告了晚期尿路上皮癌二线免疫治疗KEYNOTE045研究的五年随访更新，KEYNOTE-045研究是一项帕博利珠单抗与化疗对照用于晚期尿路上皮癌二线治疗的随机对照III期临床研究，这项临床研究奠定了晚期尿路上皮癌二线免疫治疗地位，今年ASCO会议报告了5年随访更新数据，结果显示帕博利珠单抗治疗组与化疗对照组中位总生存时间分别为10.1与7.2个月，客观有效率21.9%与11%，与既往结果类似，免疫治疗有效的患者，其疗效持续时间达到29.7个月，中位生存时间仍未达到，3年的OS率为72.9%，而免疫治疗疾病稳定的患者，中位总生存为16.4个月，但3年OS率仅为9.9%。此次5年随访再次证实了免疫治疗获益人群的生存优势。2.新型免疫治疗本次大会涉及了多种新的治疗方式，包括PD-1单抗联合免疫受体激动剂，以及PD-1单抗联合多肽疫苗等，为多线治疗失败后的晚期难治性尿路上皮癌患者争取更多新的治疗手段。INDUCE-1是一项探索feladilimab±帕博利珠单抗在实体瘤中的安全性和疗效研究。Feladilimab是一种诱导性T细胞共刺激因子（ICOS）激动剂抗体，属于CD28免疫球蛋白受体超家族，在T细胞增殖、生存和识别外来抗原功能方面有重要作用。既往在PD-(L)1治疗失败的黑色素瘤和头颈部鳞癌中报道过抗肿瘤疗效，可能帮助进一步激活T细胞的免疫反应，提高免疫检查点抑制剂的疗效。研究表明ICOS在尿路上皮癌各期均有高表达，在CTLA-4治疗后ICOShighCD4+T细胞比例增高，可能预测更好的疗效。本次大会报道在在UC扩展队列的疗效数据。患者既往接受过不超过5线的系统治疗，其中14例既往接受过免疫治疗给予Fela单药治疗，32例免疫初治患者给予联合治疗。研究结果表明，Fela单药患者（PD-1单抗进展）ORR为7%，DCR 为22%，中位OS为14.5月，而Fela联合帕博利珠单抗治疗组（既往未接受免疫治疗）ORR为22%，DCR为63%，中位OS为10.7月。其中PD-L1阳性及ICOS阳性人群中的总生存优于阴性患者。 TAS0313为一种新的癌症多肽疫苗，包含12种细胞毒T细胞表位。本次大会报道了TAS0313联合帕博利珠单抗治疗晚期尿路上皮癌的1b/II期研究。队列1既往接受过铂类治疗失败但未接受过免疫治疗，36例患者ORR为33.3%，DCR为66.7%，中位PFS为5.0月，中位OS尚未达到，1年OS率74.3%。队列2入组既往免疫治疗进展后的10例患者，5例SD，没有患者获得CR或PR。联合治疗仅增加了局部注射反应和发热的发生率。该治疗方案可考虑在既往未接受过免疫治疗的患者中进行进一步研究。晚期尿路上皮癌抗体偶联药物治疗进展抗体偶联药物是近年晚期尿路上皮癌药物治疗领域的突破，美国FDA先后批准了EV与SG用于既往铂类与免疫检查点抑制剂免疫治疗失败后的治疗，本次会议这方面仍然是热点。1.抗体偶联药物单药治疗本届大会公布了EV201研究队列2最新更新了疗效数据，该研究为EV用于铂类不能耐受人群既往免疫治疗失败后的二线治疗，2021年ASCO-GU会议已经公布了初步结果，此次ASCO会议公布了最新随访数据，结果显示客观有效率为51%，中位疗效持续时间达13.8月，中位PFS和OS分别为6.7月（95%CI: 5.0-8.3）和16.1月（95%CI: 11.3-24.1），与今年ASCO-GU大会报道相一致。此外，本次大会还公布了RC48-C009研究的结果。由我国荣昌生物自主研发的抗HER2的抗体偶联药物RC48-ADC（维迪西妥单抗）既往2019ASCO大会已报道过在标准化疗失败后晚期尿路上皮癌中的出色疗效。RC48-C009研究入组既往常规化疗药物治疗后均进展、且HER2阳性（ICH3+或2+）的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，由北京大学肿瘤医院郭军教授以及医科院肿瘤医院周爱萍教授共同牵头的全国多中心II期临床研究。与既往的RC48-C005研究相比，本研究的入组更为严格，要求入组为全部接受过目前所有有效化疗（包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等）失败的患者。64例患者中既往接受≥2线系统治疗的患者比例达85.9%，接受RC48-ADC治疗的ORR为50.0%，疾病控制率（DCR）为76.6%，中位PFS时间5.1月，中位DOR时间8.3月，大部分为三线治疗情况下患者的中位OS达到14.2月，各亚组均有明显获益，严重不良事件发生率仅为6.3%。2.抗体偶联药物联合免疫治疗EV103是一项在铂类不能耐受人群中一线应用EV联合帕博利珠单抗单抗的1b期研究。在去年ASCO大会报道了显著的疗效，本次大会更新了随访24.9个月的研究结果。45例入组患者中最常见的治疗相关副反应为外周感觉神经病变（56%，4%≥G3）、乏力（51%，11%≥G3）以及脱发（49%），SAE发生率15.6%，11例患者因治疗相关不良反应停止治疗（24.4%），1例治疗相关死亡的病因为多器官功能衰竭。cORR为73.3%，其中CR率17.8%，DCR为93.3%，肝转移患者ORR为57.1%，中位DOR为25.6月，中位PFS为12.3月，中位OS尚未达到，2年OS率为56.3%。该治疗组合因为出色的疗效数据获得美国FDA突破性疗法认证，探索EV联合帕博利珠单抗对照标准化疗的一线全人群EV302研究正在进行中。RC48-C014研究为一项探索RC48-ADC联合PD-1单抗在局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中疗效和安全性的1b/II期临床研究，此次ASCO会议首次报告了初步疗效。该研究入组既往治疗失败或不愿意接受铂类化疗的一线治疗人群，包含HER2低表达患者，且不论PD-L1表达状态，在至少进行一次有效性评估的17例患者中，16例患者达到客观缓解（94.1%，95%CI：71.31%，99.85%），3例患者达到CR，13例患者达到PR，其中既往未接受过任何治疗的10例患者全部获得CR或PR，ORR达到100%，在另外7例既往接受过铂类治疗进展的患者中，6例达到CR或PR，ORR达到85.7%，同样展示出优异疗效。总体不良反应相对可控，3-4级不良反应发生率31.6%，包括乏力、转氨酶升高等，目前该临床研究仍在继续开展中。三、晚期尿路上皮癌的靶向治疗进展1.ATR抑制剂Berzosertib是一种毛细血管扩张性共济失调和Rad3相关蛋白（ATR）抑制剂。吉西他滨和顺铂的作用机制是诱导DNA损伤，而ATR干扰DNA修复，在临床前研究中观察到联合应用的协同抗肿瘤作用，并且在高级别浆液性卵巢癌、小细胞肺癌中已报道过疗效。本次ASCO大会报告一项Berzosertib联合GC方案与单纯GC方案对照用于晚期尿路上皮癌一线治疗的II期临床研究，结果显示两组PFS接近，均为8.0月，但联合组反应率RR（54% vs 63%）、OS（14.4 vs 19.8月）对比标准治疗组更差，研究提示，GC方案化疗联合ATR抑制剂berzosertib未能优于标准GC化疗。2.FGFR抑制剂FORT-2研究是一项应用Rogaratinib联合阿替利珠单抗一线治疗顺铂不耐受、FGFR1/3 mRNA过表达的局部晚期或转移尿路上皮癌患者的Ib/II期研究。去年ASCO大会报道了最大耐受剂量MTD为rogaratinib 600mg Bid联合阿替利珠单抗1200mg，此次大会更新了该剂量组的疗效数据和安全信息。24例可评价疗效患者ORR 58%，DCR 83%，其中13%患者达到CR；在PD-L1阴性或低表达且FGFR3无突变的16例患者中ORR仍有56%。最常见的不良反应为腹泻（65%），高磷血症（58%），乏力（42%），泌尿系感染（38%），转氨酶升高和厌食（31%）等，23%患者因治疗相关不良反应停药，与rogaratinib相关的不良反应为高磷血症（58%）和视网膜色素层脱离（4%）。该研究为合并FGFR基因改变的患者提供了新的治疗策略，并且提出了以mRNA作为筛选治疗人群的新方式。 3.抗血管靶向治疗此外，免疫联合抗血管靶向治疗近年也在尿路上皮癌中进行了很多探索，包括既往ASCO大会报道过的阿替利珠单抗联合卡博替尼（ORR 27%），以及纳武利尤单抗±伊匹木单抗联合卡博替尼（ORR 42.4%），均显示出有前景的抗肿瘤活性。本次大会报道了恒瑞公司的卡瑞利珠单抗联合法米替尼在进展期肾细胞癌和不可切除的尿路上皮癌II期研究结果。该研究入组了33例既往不超过两线治疗的晚期尿路上皮癌患者，ORR为33.3%，DCR为60.6%，中位PFS为6.4个月。亚组分析显示，膀胱癌与上尿路上皮癌相比获益更明显，有更高的ORR（43.8% vs 25%）和更长的PFS（8.1 vs 2.2月）。不良反应相对可控，3-4级不良反应发生率为63.5%，主要包括高血压、血小板减少、蛋白尿、贫血和手足综合征。该研究为国内尿路上皮癌患者选择免疫联合抗血管靶向治疗方式提供了依据。四、总结以上为大家梳理2021年ASCO大会晚期尿路上皮癌相关治疗的最新进展，涉及免疫治疗、抗体偶联药物以及多种联合治疗方式。晚期尿路上皮癌的治疗不断取得突破，国内多项研究入选，特别是在尿路上皮癌的抗HER2治疗方面走在了世界前列。国内针对HER2的抗体偶联药物即将上市，为这部分患者带来新的治疗选择。抗体偶联药物联合免疫治疗的临床研究正在进行中，初步已显示出优异的抗肿瘤活性，未来可能改变晚期尿路上皮癌的治疗格局。

尊敬的患者及患者家属:北京大学肿瘤医院泌尿肿瘤内科正在进行一项“注射用SHR-1916在晚期恶性肿瘤患者中剂量递增和剂量拓展的I期临床研究”。该临床试验已获得国家药品监督管理局批准，临床试验批准通知书编号为：2020LP00926。本试验申办方为江苏恒瑞医药股份有限公司。SHR-1916是恒瑞医药自主研发的全新PEG修饰和位点突变的IL-2分子，可以通过激活JAK1/JAK3/STAT5信号通路，促进CD8 T和NK细胞增殖，发挥抗肿瘤作用。基于本次临床批准，恒瑞医药将在国内开展1项SHR-1916在晚期恶性肿瘤患者的I期首次人体临床研究，以评估SHR-1916在晚期恶性肿瘤受试者中的耐受性、安全性、药代动力学特征以及初步疗效。本试验方案已通过您所在医院药物临床试验伦理委员会的批准，并报国家药品监督管理局备案。本试验分两阶段开展，主要目的是评估皮下注射SHR-1916在晚期恶性肿瘤受试者中的耐受性，并确定II期临床研究的推荐使用剂量。参加本临床研究需要至少符合下列条件：1. 签署知情同意书时年龄为18-75周岁（含两端值），性别不限；2. 病理学组织或细胞学证实的晚期或转移性恶性肿瘤，且既往标准治疗失败或不耐受、无标准治疗或拒绝接受标准治疗；3. 存在符合RECIST 1.1标准的可测量病灶；4. 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1；5. 主要器官的功能水平良好；6. 育龄期的男性/女性受试者，如未手术绝育，需同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后3个月内采用有效避孕措施进行避孕；7. 自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访；（注：如果您或您的朋友有可能符合上述条件，可以来医院科门诊，进一步了解本临床研究的详细情况。如果您需要获得进一步的相关研究信息，您可以联系以下医生。）联系医生： 盛锡楠 李思明联系方式：门诊地址：北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科

尊敬的患者及家属：北京大学肿瘤医院正在开展 “一项在转移性或者局部晚期不可切除尿路上皮癌患者中评估Sacituzumab Govitecan与医生选择治疗的随机、开放、Ⅲ期临床试验”（研究编号：IMMU-132-13）。Sacituzumab govitecan是一种抗体药物偶联物，由可结合Trop-2（滋养层细胞表面抗原-2）的人源化单克隆抗体、拓扑异构酶I抑制剂SN-38和连接子（将SN-38与单克隆抗体偶联）组成，通过细胞内摄取SN-38可杀死结合sacituzumab govitecan的肿瘤细胞，并通过细胞外释放SN-38杀死相邻肿瘤细胞。本研究已获得中国国家食品药品监督管理总局批准（通知书编号：2020LP00914和2021LB00166）和本院伦理委员会的批准。现公开招募患者，如果您有意愿参加这项研究，并且符合以下基本条件：1. 男性或女性，年龄≥ 18岁；2. 患有转移性或者不可手术的尿路上皮癌，包括肾盂癌，肾盏癌，输尿管癌，膀胱癌及尿道癌等，且主要组织学类型为尿路上皮。3. 接受含铂类药物方案和PD-1/PD-L1抗体治疗后进展或复发；请与以下的研究医生联系，她/他将与您面对面地、更为详细地介绍本研究，并安排您进行相应的检查，如果您符合要求，将接受药物治疗及治疗后的随访观察。医院和研究者信息牵头中心医院：北京大学肿瘤医院研究医生：鄢谢桥 盛锡楠 郭军 门诊时间：周二至周五

一项在既往接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗的中国局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者中评估Enfortumab Vedotin（ASG-22CE）的单臂、开放性、多中心II期研究（EV-203）入组标准受试者需符合下列所有标准才能参加研究：1. 在开始任何研究相关程序前（包括因使用禁用药物而退出研究，如适用），受试者必须签署机构审查委员会（IRB）/独立伦理委员会（IEC）批准的知情同意书和符合国家法律要求的隐私条款。2. 在签署知情同意书（ICF）时，根据当地法规受试者年满18岁或应为成年人。3. 受试者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1。4. 受试者必须患有组织学或细胞学证实的膀胱、肾盂、输尿管或尿道尿路上皮癌/移行细胞癌。其他组织学分型（包括腺癌、鳞状分化癌或混合癌）也符合要求。5. 受试者患有不适合治愈性意向治疗的局部晚期或转移性疾病。受试者在基线时必须具有符合RECIST V1.1定义的可测量病灶（Eisenhauer 2009 ）。既往放射区域内的病灶必须在放疗后进展为可测量病灶。6. 受试者既往必须接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。在新辅助/辅助治疗背景下接受过PD-1/PD-L1治疗，且在治疗期间或治疗完成后3个月内疾病复发或进展的受试者有资格参加研究。7. 受试者既往接受过含铂化疗，定义为在辅助/新辅助治疗背景下接受过含铂治疗，并且在治疗完成后12个月内疾病复发或进展，或者在局部晚期（定义为无法根治性切除）或转移性背景下接受过含铂治疗。●含铂治疗可能包括联合PD-1或PD-L1抑制剂治疗。8. 受试者的基线实验室数据符合以下要求。如果受试者近期接受过输血或生长因子，必须在任何生长因子治疗后≥7天或任何输血后≥28天接受血液学检查。排除标准符合下列任一标准的受试者将从本研究中排除：1. 受试者既往存在≥2级的感觉或运动神经病变。2. 受试者发生活动性中枢神经系统（CNS）转移。如果以下所有情况均属实，则允许研究受试者接受CNS转移治疗：a. 筛选前，CNS转移在临床上已稳定至少6周b. 如果需要使用类固醇治疗CNS转移，受试者已接受稳定剂量≤20 mg/天泼尼松或等效药物治疗至少2周c. 基线成像扫描显示无证据表明出现新的脑转移或脑转移扩大d. 受试者无软脑膜疾病3. 受试者持续存在与既往治疗（包括全身性治疗、放疗或手术）相关的临床显著毒性（2级或以上，但脱发除外）。4. 排除持续存在≥3级免疫治疗相关甲状腺功能减退症或垂体功能减退的受试者。排除持续存在免疫治疗相关结肠炎、葡萄膜炎、心肌炎或肺炎的受试者或出现需要使用高剂量类固醇（>20 mg/天泼尼松或等效药物）的其他免疫治疗相关AE的受试者。使用稳定剂量的激素替代治疗（必要时）维持/控制良好时，可入组患有≤2级免疫治疗相关甲状腺功能减退症或垂体功能减退的受试者。6. 受试者既往接受过enfortumab vedotin或其他含MMAE的ADC治疗。7. 受试者在研究药物首次给药前3年内确诊了另一种恶性肿瘤，或存在任何先前诊断的恶性肿瘤残留疾病的证据。允许患有非黑素瘤皮肤癌、经治愈性治疗的局限性前列腺癌（无进展证据）、接受主动监测/观察等待（不以治疗为目的）的低风险或极低风险（根据标准指南）局限性前列腺癌或任何类型原位癌（如果进行了完全切除）的受试者参与研究。医院和研究者信息牵头临床研究单位：北京大学肿瘤医院主要研究者：郭军具体负责医生：盛锡楠 李思明门诊时间：周二下午/周四下午/周五上午

特瑞普利单抗联合阿昔替尼对比舒尼替尼单药治疗不可切除或转移性肾癌的随机开放、阳性对照、多中心III期研究1.试验药物简介抗PD-1抗体(programmed death 1)是君实生物医药研发的JS001，特瑞普利单抗，已获批上市。本试验的适应症是不可切除或转移性肾癌。2.试验目的比较特瑞普利单抗联合阿昔替尼组与舒尼替尼单药组一线治疗晚期肾癌的由独立影像学评价委员会（IRC）按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1评价的无进展生存期（PFS）。3.试验设计试验分类：安全性和有效性试验分期：III期设计类型：平行分组随机化：随机化盲法： 开放试验范围： 国内试验人数：5604.入选标准1已充分了解并自愿签署知情同意书（ICF）2年龄≥18岁，≤80岁，男女不限3既往未接受系统性抗肿瘤治疗、经组织学证实的不可切除或复发转移性透明细胞型肾细胞癌，含或不含肉瘤样成分4按照RECIST 1.1， 至少有一个可测量的肿瘤病灶。既往接受过放疗的靶病灶再次进展后视作可测量病灶5参加探索性研究者，需提供既往存档或新鲜肿瘤组织样本6ECOG评分0或1分7血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/L。？肾功能：血清肌酐≤1.5倍ULN，或血清肌酐>1.5×ULN者肌酐清除率≥60mL/min；？肝功能：总胆红素≤1.5×ULN或总胆红素>1.5×ULN但直接胆红素正常；AST和ALT≤2.5×ULN，肝转移者≤5×ULN；？内分泌功能：促甲状腺激素（TSH）正常，或TSH异常但FT3和FT4正常；？凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，且活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN；？左室射血分数（LVEF）≥LLN8愿意并能够遵守研究计划的访视、治疗、实验室检查和其他研究程序；9有生育能力的女性受试者必须在首次用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性。有生育能力的女性受试者和伴侣有生育能力的男性受试者必须同意在研究期间和末次给予研究药物后180天内采用高效方法避孕。5.排除标准1既往接受过抗肿瘤免疫治疗，包括但不限于细胞因子（IL-2、IFN-α等）和抗体药物（抗PD-1、PD-L1或CTLA-4抗体等）2既往接受过靶向VEGF、VEGFR或mTOR的药物治疗，包括但不限于舒尼替尼、阿昔替尼、索拉非尼、培唑帕尼、卡博替尼、仑伐替尼、贝伐单抗或伊维莫司等3肾癌新辅助/辅助治疗期间或末次用药后12月内进展或复发者；4首次试验用药前4周内参与过或当前正在参与试验性药物试验，除非是观察性（非干预性）临床研究或干预性研究的随访期；首次试验给药前4周内接受重大手术（由研究者判断）或正处于手术恢复期。5首次试验给药前2周内接受有抗肿瘤适应症的中药或中成药制剂。首次试验给药前2周内需肾上腺皮质激素（每日>10 mg泼尼松或等效的同类药物）或其他免疫抑制剂系统治疗；每日>10 mg泼尼松或等效的同类药物的吸入剂，但无活动性自身免疫疾病者可以参加本研究；6既往抗肿瘤治疗后毒性未缓解，即未消退至基线、NCI-CTCAE 5.0规定的0~1级（除脱发外）或入选/排除标准中规定的水平。合理预期不会被研究药物加重的不可逆毒性（如听力损失）可以参加本研究；7随机前5年内存在发生进展或需要治疗的其他恶性肿瘤（不包括治疗充分的皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，浅表性膀胱癌，乳腺、宫颈或前列腺原位癌）8存在中枢神经系统（CNS）转移病史或首次试验给药前30天内基线期影像学（MRI或CT）检查显示CNS转移；9单用一种药物控制不佳（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥90mmHg）的高血压10随机前6个月内存在以下心血管事件：a)心肌梗塞b)不稳定型心绞痛c)心脏血管成形术或支架植入术d)冠状动脉/外周动脉旁路移植e)纽约心脏协会规定的Ⅲ级或Ⅳ级充血性心力衰竭f)脑血管意外或短暂性脑缺血发作11用心率校正的QT间期（QTc）≥480 msec（Bazett’s公式）12随机前30天内有活动性出血或其他严重出血病史，随机前6周内有咯血病史13随机前6个月内发生深静脉血栓或肺栓塞；14有临床意义的胃肠道（GI）异常，包括：a)吸收不良、全胃切除术或任何可能影响口服药物吸收的情况；b)既往6个月内接受治疗的活动性溃疡；c)既往3个月内活动性胃肠道出血（如呕血、便血或黑便），且无痊愈的内镜或结肠镜检查证据；d)疑似出血的胃肠道转移性病灶、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、消化道穿孔或增加穿孔风险的其他胃肠道疾病；15器官移植史或需要长期肾上腺皮质激素治疗。仅使用激素替代疗法可控制的甲状腺、肾上腺或垂体功能减退，Ⅰ型糖尿病，无需系统治疗的银屑病或白癜风等，可以参加本研究16既往或当前存在需要肾上腺皮质激素治疗的（非感染性）肺炎/间质性肺病；17存在需要系统性治疗的活动性感染，存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（已知HIV抗体阳性），存在活动性HBV或HCV感染（HBsAg阳性者，或HBcAb阳性但HBsAg阴性者，需加测DNA定量，结果不超过研究中心实验室正常值上限的可参加本研究；既往HCV感染者筛选期HCV RNA检测结果阴性，可以参加本研究）18随机前30天内接种过活疫苗，包括但不限于腮腺炎、风疹、麻疹、水痘/带状疱疹（水痘）、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗，不包括灭活病毒疫苗19存在严重药物过敏史，包括但不限于抗体药物和小分子靶向药物；20已知精神性疾病或药物滥用史；21存在未愈合的伤口；22机前7天内服用或预计入组后会服用已知作为强CYP3A4/5抑制剂和CYP3A4/5诱导剂（包括但不限于卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、利福布丁、利福平和贯叶金丝桃等）或可能致心律失常的药物（包括但不限于特非那定、奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、索他洛尔、普罗布考和贝普利等）；23根据研究者的判断，受试者存在可能混淆试验结果、干扰受试者参与全程试验或不符合受试者参加试验最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据6.医院和研究者信息牵头临床研究单位 主要研究者北京大学肿瘤医院 郭军联系医生：盛锡楠门诊时间：周二下午、周五上午 周四下午

这是一项开放标签、随机III期研究，旨在评估帕博利珠单抗（MK-3475）联合Belzutifan（MK-6482）及仑伐替尼（MK-7902），或MK-1308A联合仑伐替尼，相比于帕博利珠单抗联合仑伐替尼作为一线治疗的有效性和安全性的随机对照开放性3期临床研究。A组：帕博利珠单抗+仑伐替尼+BelzutifanB组：仑伐替尼+MK-1308AC组：帕博利珠单抗+仑伐替尼入选标准：•经组织学确诊为透明细胞RCC（有或无肉瘤样特征），不可切除、局部晚期或转移，即根据AJCC为IV期RCC。•既往没有接受过晚期ccRCC的系统性治疗。（可以接受既往在随机分组前≥12个月完成新辅助/辅助系统治疗的ccRCC受试者。）•根据RECIST1.1评估，患有可测量疾病。 •男性或女性，在签署知情同意书时至少年满18岁（含）。 •KPS评分至少为70%。•良好器官功能实验室值•接受骨吸收治疗（包括但不限于双膦酸盐或RANK-L抑制剂）的受试者必须在随机分组/分配前至少2周开始该治疗。具体筛选请门诊研究医生进行筛选

这是一项III期、开放性、2组、随机化、多中心对照研究，在既往未经治疗的局部晚期或转移性UC受试者中比较EnfortumabVedotin+帕博利珠单抗联合治疗与标准治疗吉西他滨+含铂化疗。本研究旨在评估实验组A(EnfortumabVedotin+帕博利珠单抗)与对照组B(吉西他滨+顺铂或卡铂)相比的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)双重主要终点。按1：1的比例将受试者随机分配至具有以下分层因素的研究组之一：顺铂耐受性(耐受或不耐受)、PD-L1表达(高或低)和肝脏转移(存在或不存在)。组A受试者将在每个周期(3周为一周期)的第1天和第8天静脉(IV)输注EnfortumabVedotin1.25mg/kg，并在完成EnfortumabVedotin输注后每个周期(3周为一周期)的第1天静脉输注帕博利珠单抗200mg。组B受试者将在每个周期(3周为一周期)的第1天和第8天静脉输注吉西他滨1000mg/m2。根据机构标准，将在每个周期(3周为一周期)的第1天静脉输注顺铂(70mg/m2)或卡铂(曲线下面积[AUC]4.5，或AUC5[根据当地指南])以及充分的治疗前后补水。从随机化日期开始，每9周(±1周)通过增强计算机断层(CT)扫描(禁忌情况除外)评估缓解情况。对于无法进行增强CT扫描的受试者，可使用方案规定的其他影像学方法(附录C)。有CNS转移史或有CNS转移体征/症状的受试者应在该时间点重复脑部扫描。有骨转移史或疑似骨转移(基于影像学或症状)的受试者也应在该时间点重复骨成像。将根据RECISTv1确认客观缓解。首次记录到缓解后，根据方案，在下次计划缓解评估时进行1次重复扫描。后续缓解评估应每9周(±1周)进行一次，直至随机化后18个月，之后每12周(±1周)进行一次。当疑似出现疾病进展时，也应进行肿瘤影像学检查，并进行盲态独立中心审查(BICR)评价。入选标准入选本研究患者需满足下列所有入选标准：1.自愿同意参与研究并签署知情同意书；2.男性或女性，年龄≥18岁；3.预期生存期≥12周；4.经组织病理学证实，无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌，来源包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源的尿路上皮癌；5..既往未接受针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的全身化疗，接受新辅助/辅助治疗期间或治疗结束后12个月以内疾病无进展/复发；6.具有RECISTv1.1标准规定的可测量病灶；7.研究者判定适合接受顺铂或卡铂药物治疗；8..ECOG体力状况0或1分；10.足够的心、骨髓、肝、肾功能，能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。具体筛选情况，有研究医生门诊筛查

本研究为一项随机、开放、平行对照、多中心临床研究，纳入HER2表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌受试者，且既往未接受针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的全身化疗。本研究将成立中心实验室（中国医学科学院肿瘤医院病理科分子病理室），对所有签署知情同意书受试者的HER2免疫组化进行检测。合格受试者按1:1比例分层随机分配至试验组或对照组，分别接受注射用维迪西妥单抗（2.0mg/kg，Q2W）联合特瑞普利单抗（3mg/kg，Q2W）或吉西他滨（1000mg/m2d1,d8,Q3W）联合顺铂（70mg/m2，d1，Q3W）/卡铂（AUC=4.5,d1，Q3W）治疗。分层因素为：（1）是否适合接受顺铂治疗：是VS否；（2）是否内脏转移：是VS否；（3）HER2状态：IHC1+VSIHC2+或3+（IHC1+与IHC2+或3+按照1：2进行入组）。研究期间评价受试者使用研究药物的安全性，同时收集不良事件和合并用药。对于与药物相关的SAE则随访直至痊愈、缓解，或研究者认为不再变化为止。本研究受试者基线必须有根据RECISTv1.1标准定义的可测量病灶，研究期间每8周（±7天）进行肿瘤评估，直至发生疾病进展、失访、撤回知情同意或死亡。肿瘤评估时间点不受剂量调整或中断的影响。本研究将成立独立评审委员会（IRC），对受试者的肿瘤疗效进行评价。入选标准入选本研究患者需满足下列所有入选标准：1.      自愿同意参与研究并签署知情同意书；2.      男性或女性，年龄≥18岁；3.      预期生存期≥12周；4.      经组织病理学证实，无法手术切除的局部晚期或转移性尿路上皮癌，来源包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源的尿路上皮癌；5.      既往未接受针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的全身化疗，接受新辅助/辅助治疗期间或治疗结束后12个月以内疾病无进展/复发；6.      具有RECISTv1.1标准规定的可测量病灶；7.      研究者判定适合接受顺铂或卡铂药物治疗；8.      中心实验室确认HER2表达：IHC1+、2+或3+；受试者能够提供HER2检测的肿瘤原发或转移灶部位标本；9.      ECOG体力状况0或1分；10.   足够的心、骨髓、肝、肾功能，11.   女性受试者应为手术绝育、绝经后的患者，或同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内至少采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套），在研究入组前的7天内血妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期。男性受试者应同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内至少采用一种经医学认可的避孕措施（如避孕套等）；能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。具体筛选情况，有研究医生门诊筛查